Jómódú polgári családból származott, vallásos nevelést kapott, de hamar fellázadt az egyház tanai ellen. Kamaszkorának egyik legnagyobb élménye ez a lázadás volt, s az, hogy elolvasta Tolsztoj Háború és békéjét, amely egész életén át a nagy mintát jelentette számára. 1899-től a párizsi Levéltáros Főiskolán történeti és művészettörténeti tanulmányokat folytatott.

Az itt elsajátított kutatói módszer, a tények aprólékos, módszeres összegyűjtése és a hitelesség szükségszerűsége későbbi írói módszerét is meghatározta.

A főiskola elvégzése után úgy határozott, az írásnak szenteli minden idejét és energiáját. 1908-ban írott első regényét, amelynek címe Boldogulni volt, saját költségén adta ki, de műve visszhangtalan maradt. A sikertelenség nem törte le, ismét monumentális regénybe kezdett, amelyből azonban csak egyetlen részletet adott ki Egy asszony közülünk címmel. Hamarosan ráébredt, hogy e műve is kudarcra van ítélve, s a még eladatlan példányokat zúzdába küldte.

Több mint hároméves munkával 1913-ban készült el végre az Egy lélek története, amely meghozta számára a művészi és a közönségsikert is. A kor legfontosabb és legjellegzetesebb kérdéseit bemutató mű hátterét a Dreyfus-per adta. A regény sikere nyomán kapcsolatba került a Nouvelle Revue Francaise körével, szoros barátságot kötött André Gide-del és a színigazgató, rendező Jacques Copeau-val. Copeau színháza mutatta be 1914 elején paraszti környezetben játszódó komédiáját, a Leleu apó testamentumát. Az író maga is tevékenyen részt vett a színház életében: darabokat írt számukra, s egy angliai turnén két kisebb szerepet is alakított.

Az első világháború kitörése után, 1914-től 1919-ig katonai szolgálatot teljesített. 1920-ban szakított a színházzal, az elkövetkező csaknem két évtizedet írással töltötte Normandiában, illetve Nizzában. Így készült el 1922 és 1940 között élete fő műve, A Thibault család, amely két család, a Thibault-k és Fontaninik összefonódó történetén keresztül mutatja be a polgárság szinte minden rétegét és boldogulási lehetőségét.

A regény megírása közben más műveken is dolgozott: 1929-ben jelent meg az Afrikai vallomás című elbeszélés, majd négy év múlva a Vén Európa című regény. Munkásságáért 1937-ben Nobel-díjjal jutalmazták.
1939 tavaszán feleségével közép-amerikai utazásra indult. Útközben érte a világháború kitörésének híre, s csak kerülő úton sikerült Franciaországba visszajutnia.

A német megszállás éveiben Nizzában élt, komoran és kétségbeesve, s Maumort ezredes naplója című regényén dolgozott. A háború végén visszatért Párizsba, majd vidéki birtokára. 1951-ben Jegyzetek André Gide-ről címmel megjelentette legjobb barátjáról írt feljegyzéseit, majd 1955-ben Önéletrajzi és irodalmi emlékek címmel naplójának néhány töredékét.

1958. augusztus 22-én halt meg Belleme-ben.