Pannonius 1434. augusztus 29-én született Szlavóniában. (Pontos születési helye és eredeti neve nem ismert, egyes források szerint Csezmiczei Jánosnak hívták.) 1474-ben rokona, Vitéz János, a Hunyadiak tudós főembere Ferrarába küldte tanulni, ahol alapos humanista műveltségre tett szert, a latin és a görög nyelv mellett elsajátította a humanista poézis alapelemeit és gyakorlatát, s költővé érett. Költői tehetsége már akkor megmutatkozott, hamarosan ismert és kedvelt lett az észak-itáliai humanista körökben.

1454-től Padovában négy éven át kánon- és római jogot hallgatott. Akkoriban költészete új irányt vett: felfedezte és jelentősen gazdagította a panegyricus műfaját, amelynek legmaradandóbb darabja a Guarinóról írt dicsőítő ének.

Az egyetem elvégzése után, 1458-ban visszatért Magyarországra. Ismét Vitéz János, Mátyás király kancellárja egyengette pályafutását: királyi személynök, majd a királyné kancellárja lett. 1459-ben Mátyás a pécsi püspökség élére nevezte ki, s ezzel az ország egyik legbefolyásosabb emberévé tette.

A magyar környezetbe azonban nehezen illeszkedett be, alig akadt egy-két szellemileg egyenrangú társa, s költészetének sem volt igazán értő közönsége. Írt ugyan propagáló verset Mátyás politikájáról, ám legtöbb műve inkább személyes hangú elégia volt.

1465-ben Mátyás követeként ismét Itáliába látogatott, Velencében és Rómában tárgyalt a török elleni segély ügyében, valamint pápai engedélyt szerzett Vitéz János pozsonyi egyeteméhez, kódexeket vásárolt a király és maga számára.     Mátyással való kapcsolatában lassan a válság jelei mutatkoztak. 1471-ben végleg szembefordult a királlyal, részt vett az ellene szőtt összeesküvésben. Az árulókat elfogták, kivéve Janust, aki azonban menekülés közben tüdőgyulladást kapott, s a Zágráb melletti Medvedgradnál 1472. március 27-én meghalt. Később a király megbocsátott neki, Pécsett eltemettette, műveit összegyűjtette a Corvina könyvtár számára. 

Több száz epigramma, kétkötetnyi elégia, nagyszabású panegyricusok, episztolák, vers- és prózai fordítások maradtak Pannonius után. Köztük olyan máig ható remekművek, mint a Búcsú Váradtól, a Pannónia dicsérete, Egy dunántúli mandulafáról, a Galeotto Marzióhoz írott költői levele. A magyar irodalomban új típusú költőként jelent meg: tudatos és öntudatos alkotóként, aki egyéni érzéseit, gondolatait fontosnak, közérdekűnek tartja, s az alkotást hivatásnak, benső, személyes ügynek tekinti.

A költő csontjait 1991-ben a pécsi székesegyház renoválásakor fedezték fel. A legújabb antropológiai vizsgálatok 2008. tavaszi eredményei alapján biztosra vehető, hogy az ő
maradványait találták meg. Pannoniust október 21-én a pécsi székesegyház altemplomában, Dulánszky Nándor püspök mellett helyezik végső nyugalomra. A ceremónia a nyitórendezvénye lesz a 2009-ben alapításának ezredik évfordulóját ünneplő egyházmegye millenniumi programjainak. A temetés kapcsán tudományos konferenciát, kiállításokat és mandulafa-ültetéseket szerveznek a baranyai megyeszékhelyen.