Szögletes állkapcsa, darabos testalkata gyakran predesztinálta Donnadieu-t "rosszfiúk" szerepének megformálására.

Bár korábban számos neves rendező - köztük Roman Polanski, Claude Lelouche, Jean-Jacques Annaud - filmjeiben szerepelt, az igazi nagy áttörést mégis A profi című, 1981-ben forgatott mozi Farges nyomozójának szerepe hozta el számára. 1984-ben a Rue Barbare című filmben alakított veszélyes bűnöző szerepéért César-díjat kapott.

Négy évvel később George Sluizer Nyomtalanul (Spoorloos) című mozijában alakította a pszichopata emberrabló figuráját. Ezzel a madridi és portói filmfesztiválok díjait nyerte el. Sluizer ennek a filmnek hollywoodi változatát is elkészítette 1993-ban - ekkor Jeff Bridges alakította a Donnadieu által a Spoorloosban megformált gonosztevőt.

Utolsó filmjét 2008-ban forgatta Cristophe Barratier-vel.

Film- és televíziós szerepei mellett színházi munkájával is nagyrabecsülést érdemelt ki.