Német eredetű család sarja, New Yorkban született 1891. december 26-án. Rövid ideig a New York-i Főiskola hallgatója volt, de mert úgy vélte: a könyvízű tanulmányok helyett hasznosabb az élet teljességének megtapasztalása, hátat fordított mindennemű iskolai oktatásnak. Beutazta az amerikai Délnyugatot és Alaszkát, rövid ideig dolgozott apja szabóságában, 1920-tól néhány évig egy telefontársaság személyzeti vezetője volt, később még tiltott italmérést is vezetett.

Az 1910-es évektől jelentek meg esszéi, rövid írásai különböző lapokban, de komolyabban írni második felesége, June hatására kezdett. 1930-ban Párizsba költöztek, ahol Miller a bohém művészkörök egyik jellegzetes alakja lett. Anyagilag csaknem csődöt, művészi szempontból viszont termékeny és inspiratív közeget jelentett számára a fény városa. Értékes barátságokat kötött, többek között a magyar származású fotográfus Brassaival, Lawrence Durrell-lel, valamint a kor botrányhősnőjének számító Anais Nin írónővel. Nin - aki egyszerre volt az író és June szeretője - finanszírozta Miller két legismertebb regénye, a Ráktérítő és a Baktérítő kiadását. A Ráktérítő az író a gazdasági válság sújtotta Párizsban folytatott életét, a Baktérítő a korábbi New York-i éveket eleveníti fel könnyed, keresetlen, s meglehetősen szabadszájú stílusban. Nem véletlen, hogy Amerikában és Nagy-Britanniában pornográfnak minősítették a műveket, s a 60-as évek elejéig nem is jelenhettek meg.

A II. világháború idején Miller visszaköltözött Amerikába. 1941-ben végigutazta az országot, élményeiből született meg A légkondicionált lidércnyomás című esszékötete, amelyben erőteljesen bírálta az elgépiesedett, elkommercializálódott amerikai társadalmat. Az ötvenes évektől kezdve népes rajongótábort tudhatott magáénak, köztük a beatnemzedék képviselőit, akik saját előképüket fedezték fel a vagabund, az élet teljességét megélő, érzéseit, szexualitását nyíltan vállaló és a közönség elé táró író életművében. Fontos állomás volt pályáján a Rózsás keresztre feszítés című trilógiája, amelynek három kötetében (Szexus, Nexus, Plexus) íróvá válásának folyamatát követte végig.

Festőként is komoly nevet szerzett magának, könyveit is maga illusztrálta. Festményeiből 1966-ban Los Angelesben rendeztek kiállítást, s Festeni annyi, mint újra szeretni címmel könyvet is írt a művészetről. A szakmai elismerésekkel nem túlzottan elhalmozott írót 1976-ban a francia Becsületrenddel tüntették ki.

Ötször nősült, utoljára 1967-ben egy japán nőt vett feleségül, aki azonban megtagadta a szexet az ekkor már idősödő íróval, s végül 1977-ben el is váltak.

Az 1980-ban elhunyt Millerről, az Anais Ninnel és June-nal folytatott édeshármasról Philip Kaufman forgatott filmet 1990-ben Henry és June címmel.