Apja, Alessandro Scarlatti a "nápolyi iskola" vezéralakja volt, Domenico tőle kapta első zeneóráit. Már tizenévesen az apja által irányított nápolyi királyi zenekar komponistája és orgonistája volt, s még a húszat sem töltötte be, amikor első operáját bemutatták. Apja Velencébe küldte tanulni, itt tökéletesedett csembaló-technikája, majd Rómában Mária Kazimira száműzött lengyel királyné fogadta szolgálatába, akinek néhány operát komponált.

Rómában kötött barátságot a vele egyidős Ha:ndellel, akivel még zenei párbajt is vívott - a versengés döntetlenül végződött, mert csembalón az olasz, az orgonán a német művész bizonyult nagyobb virtuóznak. Scarlatti négy évig a Szent Péter székesegyház karmestereként működött, majd 1719-ben Londonba ment, hogy bemutassa Narciso című operáját.

A következő évben a rendkívül finom ízlésű, művelt V. János portugál király invitálására Lisszabonba költözött udvari karmesternek és csembalistának, tanítványai közé tartozott Mária Magdaléna Barbara infánsnő is. 1724-ben hazatért Nápolyba, hogy haldokló apja mellett lehessen, s meg is nősült. 1729-ben egykori tanítványa, aki közben a spanyol trónörökös felesége lett, Spanyolországba hívta, s ő a királyi pár szolgálatába állt.

Élete hátralevő negyedszázadát Sevillában, majd Madridban töltötte, első felesége halála után spanyol nőt vett feleségül. Barátja volt a hozzá hasonlóan nápolyi születésű, s az udvarban igen nagy befolyásra szert tett kasztrált énekes, Farinelli. Scarlatti megbecsült emberként halt meg 1757. augusztus 23-án.

Szülőhazáját elhagyva Scarlatti zenei érdeklődése az opera helyett a hangszeres zene, elsősorban a billentyűs hangszerek felé fordult. Több mint félezer szonátát komponált csembalóra, ezek többsége egytételes, kétrészes formában íródott, ma is ezeket tartják legjelentősebb műveinek. A hangszeres játékban olyan újítások hozott mint a kézkeresztezés, vagy a teljes klaviatúra kihasználása. Zenéjére nagy hatással volt a spanyol flamenco, a helyi folklór elemeit sokszor minden változtatás nélkül alkalmazta, ami akkoriban ritkaságnak számított, s csak később, Bartóknál nyert hasonló jelentőséget.

Korában számos csodálója volt, de műveinek csak kis részét adták ki életében, ezek közt volt 1738-ban harminc csembaló gyakorlatának gyűjteménye (Essercizi), amelyet a portugál királynak dedikált. Reneszánsza a 19. században a Beethoven-tanítvány Czerny nevéhez fűződik, aki darabjainak zongoratechnikai értékeit is felismerte. Az elszórtan fennmaradt szonáták rendszerezésével több kísérlet is történt, a legjelentősebb Alessandro Longo, Ralph Kirkpatrick és Giorgio Pestelli munkája.

Scarlatti szonátáit szívesen játszotta Chopin, Bartók és Vladimir Horowitz is, az angol Scott Ross mind az 555-öt felvette, a gyűjtemény 34 CD lemezre fér rá. Scarlatti nevét a Merkúron kráter őrzi, egyetlen hiteles portréja Velasquez műve.