Az Ohio állambeli Cadizban született 1901. február 1-jén. Anyját korán elvesztette, de szerencséjére mostohaanyja saját gyermekeként szerette és Gable is bálványozta őt.

A középiskolát nem fejezte be, tizenhét évesen munkába állt egy gumigyárban. Nem sokkal később megnézte a helyi színjátszó kör egy előadását és úgy döntött: ő is színész lesz, s nyomban beállt hozzájuk mindenesnek - persze fizetés nélkül.

Apja azonban megvetette a színházat, fiát inkább az olajmezőkre küldte dolgozni. Gable nagykorúvá válásakor azonnal otthagyta a gyűlölt munkát és elindult álmai után, apja ezután tíz évig nem beszélt vele. A következő időszakban csak sodródott egyik helyről és munkahelyről a másikra, mígnem Portlandben az egykor a Broadwayn is játszó Josephine Dillon társulatához szegődött.

A 37 éves Dillon fantáziát látott a 23 éves fiatalemberben és elhatározta: sztárt farag belőle. Első lépésként feleségül ment hozzá, a házasság tisztán racionális és nem érzelmi alapon működött. Dillon viselkedni tanította férjét és kapcsolatai révén apró szerepeket szerzett neki némafilmekben. 1928-ban elváltak, Gable nem sokkal később egy nála 17 évvel idősebb, gazdag társaságbeli asszonyt vett el.

Ő tovább csiszolgatta darabos modorát és bevezette a befolyásos körökbe, sőt próbafelvételt is kijárt neki - ezután hangzott el a producer részéről a legendás megjegyzés: "A füleid túl nagyok, úgy nézel ki, mint egy majom".

Gable-t mégis szerződtette az MGM stúdió, s rövid idő alatt a legnépszerűbb sztárok egyike, az "igazi amerikai férfi" lett: bátor, hódító, érzelmes, igazságszerető, sármos, amihez némi fanyar szatirizáló kedv társult.

1934-ben az Ez történt egy éjszaka című filmért Oscar-díjat kapott, a következő évben ismét jelölték a Lázadás a Bountyn főszerepéért. Ebben az évben ismét elvált, miután viharos románcba keveredett Loretta Younggal, a kapcsolatból született kislányt azonban egyikük sem vállalta a nyilvánosság előtt. 1939-ben megkapta Rhett Butler szerepét az Elfújta a szélben, s ismét Oscarra jelölték. Ugyanebben az évben - életében először - szerelemből nősült, s Carole Lombardban igazi társra lelt. A boldogság nem tartott sokáig: Lombard 1942-ben meghalt, Gable pedig bevonult a légierőhöz, ahonnan a háború után őrnagyi rangban szerelt le.

Leszerelése után megújították szerződését, mert típusa nem ment ki a divatból: deresedő hajjal változatlanul hódító figurákat játszott, de a harmincas évek diadalmenetét már nem tudta megismételni. 1949-ben negyedszer is megházasodott, s bár három héttel később belátta, hogy hibázott, csak 1951-ben vált el. Ötödik feleségétől végre megkapta azt, amire mindig vágyott, a családot. Az asszony előző házasságából született gyermekeit adoptálta, közös fiuk születését azonban már nem érte meg. Az Arthur Miller Kallódó emberek című drámájából forgatott film elkészülte után két héttel, 1960. november 17-én halt meg szívrohamban, még hatvan évet sem élt.