1935-ben született a New Brunswick tartománybeli Saint Johnban, a Nova Scotia-i Bridgewaterben nőtt fel, már 14 évesen rádiós lemezlovas volt, de nem készült színésznek.

A torontói egyetem mérnök hallgatójaként fedezte fel magában a színészet iránti vonzalmat, így belépett az intézmény színjátszó csoportjába. Az elismerő vélemények végleg a színjátszás felé fordították: először a londoni Királyi Zene- és Drámaművészeti Akadémiára akart beiratkozni, de ott 193 centis magassága és nem túl megnyerő arcberendezése miatt elutasították. A nagyra nőtt színészpalánta repertoárszínházaknál kezdett dolgozni, s epizódszerepeket kapott televíziós sorozatokban.

A filmvásznon 1964-ben mutatkozott be az Élőhalott kastélya című olasz horrorfilmben. Kettős szerepe - egy fiatal katonát és egy öreg boszorkányt játszott - meggyőzte a rendezőket és foglalkoztatni kezdték. Két 1965-ben készült újabb horrorfilm után Robert Aldrich rendező egy retardált gyilkos szerepét bízta rá A piszkos tizenkettő (1967) című nagy sikerű háborús filmben. Ezután már főszerepeket kapott és az 1970-es évek elejére sztár lett. A világhírnevet Hawkeye Pierce szerepe hozta meg számára Robert Altman M.A.S.H. című filmjében, amelyben Elliott Goulddal fergeteges párost alkottak. Még tartott a vietnámi háború, amikor a filmet bemutatták, így a koreai háború szkeptikus tábori sebésze kultikus figurává nőtt. (1999 októberében ezer brit orvos véleménye alapján Sólyomszem Pierce lett a legnépszerűbb filmes doktor, megelőzve a Vészhelyzetbeli Ross doktort is.)

1970-ben készült el a Kelly hősei című háborús vígjáték, amelyben Clint Eastwood és Telly Savalas voltak a partnerei. A következő évben New Yorkban nyomozó vidéki magándetektívet játszott Alan J. Pakula Klute című lélektani thrillerjében a prostituáltat alakító Jane Fonda oldalán.

Ebben az időszakban politizált is, hangoztatta háborúellenes nézeteit, Jane Fondával együtt részt vett a vietnámi háború elleni tiltakozásokon. Közben folytatta munkáját Hollywoodban is, sikert aratott a Ne nézz most (1973) és a Sáska napja (1975) című filmekben. 1976-ban Európában forgatott. Eljátszotta Fellini Casanovájának címszerepét, valamint a fasiszta intéző taszító figuráját Bertolucci Huszadik századában. Robert Redford négy Oscar-díjas Átlagemberek című filmjében az apát játszotta megrendítő hitelességgel. 1981-ben nagy sikere volt a Tű a szénakazalban című izgalmas kémfilmben, amely Ken Follett második világháborús bestselleréből készült.

Karrierje ezután megtorpant, majdnem tíz éven keresztül egyik felejthető filmet a másik után forgatta. A sort 1989-ben az a szerep törte meg, amelyet Euzhan Paley színes bőrű rendező Johannesburgban játszódó fajüldözés-ellenes filmjében játszott (Száraz, fehér évszak). A kilencvenes évektől mostanáig főleg fontos mellékszerepekben volt látható: Lánglovagok (1991), J. F. K. - A nyitott dosszié (1991), Az elkülönülés hat fokozata (1993), Zaklatás (1994), Vírus (1995), Olasz meló (2003), Büszkeség és balítélet (2005), Bolondok aranya (2008). 2000-ben forgatta Clint Eastwooddal és több hasonló idősödő sztárral az önironikus Űrcowboyok című filmet és feltűnt a Hideghegyben is.

A televízió számára 1995-ben készült a Citizen-X, amelyért Sutherland Emmy- és Golden Globe-díjat kapott. A legjobb mellékszereplőnek járó Arany Glóbusszal jutalmazták Sutherlandet 2005-ben Az elnöknő című tévésorozatban nyújtott alakításáért és "bezsebelt" egy Golden Globe-ot három évvel korábban a Háború a háborúról című filmért is. Donald Sutherland tavaly Magyarországon dolgozott: nagyrészt nálunk készült a Katedrális című Ken Follett-regényt feldolgozó minisorozat.

Magánélete nem a nyilvánosság előtt zajlik. Jelenleg a harmadik házasságában él, előző két feleségétől összesen hat gyermeke van, köztük Kiefer Sutherland, aki szintén ismert filmszínész. Donald Sutherland sajátos külsejének az idő múlása használt: hófehér hajú, vonzó megjelenésű idős úr lett belőle. Egyforma erővel képes megjeleníteni rokonszenvesen kedves és hátborzongatóan ellenszenves, sőt beteges figurákat. Végül pedig - noha a születési év homályban hagyása primadonna-szokás - lehet, hogy idén már a 76. születésnapját ünnepli - a rendelkezésre álló források egy része szerint ugyanis 1934. július 17-én született.