Alfredo Arnold Cocozza olasz bevándorlók gyermekeként látta meg a napvilágot Philadelphiában. Ötéves korától énekelt, de nem képezhette magát: az iskolából kimaradt és a családi boltban dolgozott. Aztán az első meseszerű fordulat: egy maghallgatáson annyira lenyűgözte a zsűrit, hogy ösztöndíjat kapott egy elit iskolába. 1942-ben énekelt először operaszínpadon, immár Mario Lanzaként.

A második világháború alatt a légierő művészeti alakulatával járta a frontot, leszerelése után egy bajtársa húgát vette el. A fiatal tenor ezután is lázasan képezte magát, s rádióműsorokban, koncerteken tett szert népszerűségre. 1947. augusztus 28-án aztán egyik fellépésén ott ült a nézőtéren Louis B. Mayer, az MGM filmstúdió mindenható elnöke is, aki ott helyben szerződtette a hatalmas hangú és jóképű fiatal tenort. Lanza első filmjének forgatása előtt még a New Orleans-i operában Pinkertont adta a Pillangókisasszonyban - az operasztárok által istenített tenor életében összesen kétszer énekelt a színpadon.

Már első filmje után a közönség kedvence lett, de az 1951-ben bemutatott A nagy Caruso addig elképzelhetetlen magasságokba röpítette. Lanza elképesztő átéléssel és muzikalitással személyesítette meg gyermekkora bálványát, abban az évben ez volt a világ legjobban jövedelmező filmje. Lanza szupersztár lett: turnéján rajongók ostromolták, arcképe mosolygott a Time magazin címlapján, ő lett az első, aki a klasszikus és a pop kategóriában is aranylemezt kapott. Hajlékony, jellegzetes olasz tenorja a szakmát is elbűvölte, a közismerten kritikus Toscanini tőle szokatlanul így jellemezte: "az évszázad hangja".

Csillaga amilyen gyorsan felemelkedett, olyan gyorsan le is áldozott. 1954-ben vitába keveredett A diákherceg című film rendezőjével, aki kifogásolta a porosz herceg szerepéhez nem illő szenvedélyét éneklés közben. A feldühödött Lanza a szóváltás végén közölte: amíg nem cserélik le a direktort, nem veszi fel a munkát. A stúdió bírsággal és szilenciummal sújtotta Lanzát, a szerepet pedig másra osztották (igaz, a rendezőt is lecserélték.) A botrány után már nem keresték a producerek, vagyona megcsappant, bánatában inni kezdett és meghízott.

1957-ben Olaszországba költözött és mindent újra kezdett. Két filmet forgatott, turnéin ismét tombolva ünnepelték, s hangja is visszajött, egy római előadáson az opera 260 tagú kórusát és zenekarát is túlénekelte. Tele volt tervekkel, amikor 1959 szeptemberében kórházba került és október 7-én, alig harmincnyolc éves korában meghalt.

Lanza rövid karrierje során is maradandót alkotott. Példaképének tekinti korunk szinte minden nagy tenorja, de csodálta Elvis Presley is. José Carreras bevallotta: A nagy Caruso című film indította el énekesi pályáját, Maria Callas pedig élete legnagyobb hibájának nevezte, hogy nem énekelt együtt a legcsodálatosabb tenor hanggal, amit valaha is hallott.