Pontos születési idejét nem ismerjük, valószínűleg 1690 augusztusában láthatta meg a napvilágot Zágonban, régi székely nemesi családban.

Bár családja református volt, ő már gyermekként a katolikus hitre tért és ebben nevelkedett. A kolozsvári jezsuitáknál tanult, 1707-ben egyik nagybátyja ajánlására II. Rákóczi Ferenc udvarába került, előbb apródként élt, majd bejáró lett.

Mikes itt mélyítette el tudományos, művészi ismereteit és a francia irodalommal is megismerkedett.

1711 elejére a szabadságharc nehéz helyzetbe került, ezért Rákóczi külföldre utazott, hogy az orosz segítségről tárgyaljon. Távollétében kötötték meg a szatmári békét, így a fejedelem száműzetésben maradt, majd az 1715-ös pozsonyi országgyűlés őt és társait, így Mikest is fő- és jószágvesztésre ítélte.

Mikes hűséggel követte Rákóczit Lengyelországba, majd Franciaországba, végül 1717-ben a török szultán meghívására Törökországba utaztak.

Gallipoliban szálltak partra, s reménykedve figyelték az európai események alakulását, de ismét csalódniuk kellett. Az osztrák-török háború a Porta vereségével fejeződött be, hazatérésük reménye végleg szertefoszlott. 1720 tavaszán a szultán Rodostót jelölte ki szálláshelyükül, Mikes az elkövetkező 41 évet - egy rövid időszaktól eltekintve - ott töltötte, örökös honvágyban.

Édesanyja mindent elkövetett, hogy fia hazatérhessen, neki csak folyamodnia kellett volna az amnesztiáért, ám nem akarta elhagyni a fejedelmet. Később - Rákóczi és III. Károly halála után - pedig már hiába kérvényezte Mária Teréziánál hazatérését, a királynő elutasította.

Mikes időtöltés és emlékeztető gyanánt kezdett 1717-től naplót írni, mégpedig a franciáknál akkor igen divatos levélformában. Az 1758-ig született 207 levél címzettje, az "édes néném" fiktív nőalak volt. A bujdosók életéről, keserves mindennapjairól, személyes sorsának alakulásáról, gazdag lelkivilágáról érzékletes képet festett leveleiben.

Rákóczi 1735-ben bekövetkezett halála után a fejedelem fia, Rákóczi József udvartartásába tartozott, az ő halála után kezdődött Mikes második rodostói korszaka. Reménye a hazatérésre már teljesen szertefoszlott, bujdosótársai sorra kihaltak mellőle. Unalmát francia vallási tárgyú és szépirodalmi művek átdolgozásával űzte el, ezek közül talán legismertebb a Mulatságos napok, amelyet egy rokokó novellafüzérből szerkesztett össze.

1758-ban ő lett a magyar kolónia vezetője, básbugja, utolsó levele is ebben az időben keletkezett. 1759-ben engedélyt kapott arra, hogy családtagjaival levelezhessen, kézirataiból is hazaküldött egyet. 1761. október 2-án Rodostóban lett pestis áldozata.

Levelei kalandos úton jutottak Magyarországra, 1794-ben Szombathelyen nyomtatásban is megjelentek. Igazán azonban csak a 19. század második felében, Toldy Ferenc támogatásával kaptak nagyobb figyelmet, a Törökországi levelek 1861-es második kiadása már a magyar irodalom nagyjai közé emelte Mikest.