1914. május 24-én született Posenben (ma: Poznan) Marie Peiser néven. Családja azt szerette volna, ha a jogi pályát választja, végül azonban beletörődtek, hogy lányuk színésznő lesz. Lilli szubrettként kezdte, még a Csárdáskirálynőben is fellépett.

Zsidó származása miatt a nácik hatalomra kerülése után menekülnie kellett, s először Párizsban kötött ki. A fény városának sötétebb oldalát ismerte meg, csak kabaréfellépések jutottak neki. Korda Sándor felfigyelt a csinos lányra, aki ajánlásával utazott Angliába, de egy ideig itt is csak nélkülözésben volt része. 1935-ben aztán egy B-kategóriás filmben felvevőgép elé állhatott, egy évvel később már Alfred Hitchcock ajánlott számára szerepet. Lilli Palmer hamarosan a külföldi akcentussal beszélő érzéki asszony, az enyhén frivol és szellemes komédiásnő megtestesítője lett, s a színházi közönséget is meghódította.

A második világháború kitörése után háborús témájú filmeket forgatott, ekkor már Rex Harrison felesége volt. A házaspár 1945-ben költözött Hollywoodba, ahol Lilli karrierje is meredeken ívelt felfelé. Gary Cooper partnere volt a Fritz Lang által rendezett Tőr és köpeny című háborús thrillerben, játszott a bokszolók világát bemutató Test és lélekben, a színpadon énekes szerepekben és vígjátékokban egyaránt csillogott. Férjével több alkalommal szerepelt együtt, legsikerültebb közös produkciójuk a Családi ágy című komédia, amelyben jól érvényesült Palmer komikusi tehetsége és erotikus kisugárzása.

1957-ben elváltak, s Palmer visszatért Németországba. Szerepelt zenés filmben, majd Gérard Philipe oldalán. Kimagasló alakítást nyújtott G. B. Shaw Warrenné mestersége című színdarabjának filmváltozatában, a Maugham regényéből készült Csodálatos vagy, Júlia című produkcióban, s hatvanhoz közel a Lotte Weimarban című Thomas Mann-adaptáció címszerepében, s feltűnt a Brazíliai fiúkban is.
Ő lett a német film legcsillogóbb sztárja, akit messzire kerültek a botrányok. Szerepeivel szinte teljesen azonosult, legismertebb szerepe a nagyvilági, mindig kissé szeszélyes, enyhén egzaltált asszony volt, az extravagancia halvány árnyalatával, magasra vont szemöldökkel, s kissé elnyújtott hanghordozással. Utoljára nagy Péter cár édesanyját alakította egy halála után bemutatott tévésorozatban, s arisztokratikus tartása, mosolya a hetvenen túl is elbűvölte a közönséget.

A sokoldalú színésznő tizenöt évesen asztalitenisz bajnokságot nyert, szabadidejében szívesen festegetett és írogatott. Mindkét hobbiját magas szinten művelte: több önálló kiállítása volt, regényei pedig felkerültek a bestseller-listákra. 1974-ben jelent meg önéletrajza, A kövér Lili jó gyerek - a fura cím magyarázata, hogy háromévesen olyan kövérnek tartotta magát, mint VIII. Henrik, "akinek pofazacskói a vállára lógtak". Magát leginkább "porosz hangyának" nevezte, akinek mindennap dolgoznia és írnia kell.

Lilli Palmer 1986. január 27-én halt meg Los Angelesben, ahol második férjével, Carlos Thompsonnal élete utolsó éveit töltötte.