Madridban született, de Mexikóban nőtt fel. Egy Tosca-lemez keltette fel érdeklődését az opera iránt, húgával az egészet megtanulták és egymásnak énekelték a szerepeket.

Húszévesen énekelte első főszerepét, karrierje azóta töretlenül ível felfelé. 1968. október 2-án mutatkozott be a New York-i Metropolitan Operában, azóta a szakma és a közönség kedvence, igazi világsztár.

A Methez azóta is hű, 1999-ben Enrico Caruso rekordját megdöntve tizennyolcadszor énekelt itt évadnyitó előadáson főszerepet.

Domingo nevéhez több más rekord is fűződik: eddig 130 szerepet énekelt el, többet, mint bármely más tenor. 1991. június 30-án Bécsben az Otello előadása után 80 percig ünnepelték és 101 alkalommal hívták a függöny elé. (A szerepet filmen is eljátszotta és háromszor énekelte lemezre.) 1992-ben 117 országban több százmillió tévénéző láthatta Puccini Toscájának római előadásában, ez volt az első alkalom, hogy egy egész operát a cselekmény szerinti helyszíneken és időpontokban adtak elő.

Fellépett a világ összes jelentős operaházában, közel száz operát vettek fel vele, ezeket kilencszer tüntették ki Grammy-díjjal. Mexikóban töltött gyermekkora magyarázza elkötelezettségét a latin-amerikai népzene, a könnyedebb műfajok iránt: szívesen énekel operettet, musicalt, sőt kirándult a pop vizeire is.

1990-ben az olaszországi labdarúgó világbajnokság záró hangversenyén lépett fel először a másik két tenorsztár, José Carreras és Luciano Pavarotti társaságában. A tomboló siker hatására együttműködésük állandósult, a "három tenor" az egész világot körbeutazta produkciójával (Magyarországon a két spanyol lépett fel Diana Ross-szal és Rost Andreával 1996. július 30-án). Persze érték őket kritikák is, mert repertoárjukba könnyed darabokat is felvettek, mások viszont épp azért dicsérték őket, mert közelebb hozták az emberekhez a "magas művészetet".

Domingo 1973 óta vezényel, sőt rendez is. 1993 óta szervez énekversenyt (2009-ben Magyarországon) a fiatal tehetségek felkarolására, s az ő kezdeményezésére kerül sor újévi koncertekre Madridban. 2006-ban a németországi labdarúgó világbajnokság, 2008-ban a pekingi opera záróünnepségén varázsolta el a közönséget. A művészt nemrégen rák miatt operálták, a színpadra tavaly a milánói Scalában tért vissza.

A tenor szerepel reklámokban, neveztek el róla vonatot, repülőt, sőt rózsát, s még bélyeg is megjelent arcképével. New Yorkban egy étterem tulajdonosa, a Real Madrid csapata, a Forma 1-es autófutamok rajongója és jótékonysági tevékenységéről is ismert.

Domingo a Los Angeles-i Operaház intendánsaként és a washingtoni Nemzeti Opera igazgatójaként is ténykedik, utóbbi tisztségéből a nyáron távozik. Los Angelesben a következő évadban bemutatja Erkel Bánk bánját, a magyar nyelvű előadást ő vezényli.

A világhírű tenor többször lépett fel Magyarországon, először három évtizede a Toscában, s rendszeresen adott koncertet Pécsett, s számos kitüntetése között 2005-ben átvehette a Magyar Köztársasági Érdemrend Középkeresztje a Csillaggal kitüntetést. Hetvenedik születésnapját madridi gálával ünnepli, amelyet a Duna Televízió élőben közvetít.