A Rómában született gyermek zenei érdeklődését trombitás édesapjától örökölte, első darabjait hatévesen írta. Kedvence Weber A bűvös vadász című operája volt, a visszatérő témák később a western-zenék írásakor jelentettek számára ihletet. A Santa Cecilia Konzervatóriumban végzett trombita és zeneszerzés szakon. Főiskolai évei alatt többször helyettesítette beteg apját éjszakai klubokban, kevés szabadidejét a hangszerelés töltötte ki.

Először színdarabok zenei rendezője volt, majd a tévé és a rádió számára dolgozott. Filmzenét az ötvenes évek közepétől kezdett komponálni, a western világát idéző álnéven. Egykori iskolatársa, Sergio Leone 1964-ben kérte fel, hogy írjon zenét Egy maréknyi dollárért című filmjéhez. Bár a rendező - állítólag - nem volt elbűvölve szerzeményeitől, producerei nyomására mégis szerződtette. Együttműködésük új korszakot nyitott, fura munkamódszerük dacára: Morricone ugyanis előbb írta a zenét, s a jeleneteket forgatták ehhez igazodva. A későbbiekben olykor már úgy komponált, hogy egy kockát sem látott a filmből, de ismerte a forgatókönyvet és az összes lényeges információt.

Az egyik legtermékenyebb filmzeneszerző nevéhez több mint négyszáz alkotás fűződik, ezeknek alig tizede western. Maradandót hozott létre olyan addig mellőzött hangszerek használatával, mint a szájharmonika, a harang vagy az elektromos gitár. (Ezek adják talán leghíresebb filmje, a Volt egyszer egy Vadnyugat jellegzetes zenei motívumát). Filmzenéje nemcsak a történet aláfestése vagy a hangulat fokozására szolgál, hanem nagy része van a dramaturgiában is.

Morricone hazáját sosem hagyta el végleg, de a legnagyobb hollywoodi rendezőkkel dolgozott együtt, a filmdrámától a történelmi filmeken át a kalandfilmekig, sőt a horrorig. Írt zenét Pasolini filmjeihez (Dekameron, Canterbury mesék), politikai krimihez (Vizsgálat egy minden gyanú felett álló polgár ügyében, A polip című tévésorozat), hollywoodi szuperprodukcióhoz (Volt egyszer egy Amerika, Zaklatás, Célkeresztben).

A zeneszerzőt öt alkalommal jelölték az Oscar-díjra - Mennyei napok (1978), A misszió (1986), Aki legyőzte Al Caponét (1987), Bugsy (1991, Malena (2000), - az amerikai filmakadémia végül 2007-ben életművéért honorálta művészetét. Az aranyszobrocskát feleségének ajánlotta, s a díjátadáson úgy nyilatkozott, hogy számára az Oscar nem végállomás, hanem új kiindulópont, hogy tovább javuljon a mozi szolgálatában. Egyik legutolsó munkájaként Az ismeretlen című olasz filmdráma zenéjét jegyzi (2006).

Morricone több magyar filmhez is szerzett zenét, így Gyarmathy Lívia: A csalás gyönyöre című alkotásához, illetve a Perlasca című olasz-magyar háborús drámához, míg Koltai Lajos operatőrrel három alkalommal dolgozott együtt a Malena, Az óceánjáró zongorista legendája, illetve az irodalmi Nobel-díjas Kertész Imre Sorstalanság című regényéből készült - Koltai által rendezett - film munkálatai során.